Identificato il meccanismo di tossicità per i motoneuroni in SLA e demenza FT
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 19 marzo 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Gli intensi
studi sulla patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e della degenerazione
frontotemporale (FTD) spesso associata, che impegnano numerosi laboratori in
tutto il mondo, sono giunti a definire che “meccanismi non autonomi dalla
cellula” contribuiscono alla neurodegenerazione in un quadro fisiopatologico in
cui gli astrociti rilasciano fattori tossici specificamente per i
motoneuroni, ma finora non identificati.
Cristian
Arredondo e colleghi hanno rilevato che astrociti derivati da iPSC con
differenti mutazioni legate a SLA/FTD (SOD1, TARDBP, C9ORF72) presentano
livelli molto alti di polifosfato inorganico intracellulare (poliP), un biopolimero
carico negativamente e ubiquitario nei tessuti dell’organismo. Da questo dato è
stato sviluppato un progetto che ha consentito ai ricercatori di identificare
un meccanismo non autonomo dalla cellula di tossicità diretta dei motoneuroni in
pazienti di SLA e modelli sperimentali della neurodegenerazione.
(Arredondo
C. et al., Excessive release of inorganic
phosphate by ALS/FTD astrocytes causes non-cell-autonomous toxicity to motoneurons.
Neuron – Epub ahead
of print doi:10.1016/j.neuron.2022.02.010, 2022).
La provenienza
degli autori è la seguente: Institute for Biomedical Sciences (ICB), Faculty of
Medicine & Faculty of Life Sciences, University Andres Bello, Santiago (Cile);
CARE Biomedical Research Center, Faculty of Biological Sciences, Pontificia Universidad
Católica de Chile, Santiago (Cile); Department of Neurology, University of Massachusetts Chan Medical
School, Worcester, MA (USA); Millennium Nucleus for Ion Channels-Associated
Diseases (MINICAD), Santiago (Cile); Program of Physiology and Biophysics,
Institute of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, University of Chile,
Santiago (Cile).
Ricordando che fin dal 2010 si conoscono meccanismi comuni a forme sporadiche e familiari[1], Qui di seguito si riporta una sintesi introduttiva alla SLA, tratta da un
nostro articolo precedente:
“La sclerosi laterale amiotrofica
(SLA o ALS nell’acronimo inglese), descritta per la prima volta dal neurologo
francese Jean-Martin Charcot nel 1869, è la forma più comune di malattia del motoneurone dell’età
adulta, che evolve rapidamente in pochi anni dall’insorgenza di sintomi quali debolezza
ingravescente degli arti, atrofia muscolare e spasticità. L’atrofia e la
paralisi muscolare sono la conseguenza della degenerazione dei motoneuroni del
midollo spinale e del tronco encefalico, la cui distruzione
priva di tono, trofismo e riflessi i muscoli, compromettendo progressivamente
le abilità motorie degli arti, la fonoarticolazione e la respirazione. La
spasticità, che complica ed aggrava il quadro, è conseguenza della perdita dei neuroni
motori della corteccia cerebrale. Infatti, il processo patologico interessa sia
i motoneuroni superiori, sia quelli inferiori del sistema nervoso centrale,
evolvendo attraverso una serie di stadi che influenzano la dimensione, la
forma, il contenuto, il metabolismo e la fisiologia di queste cellule. Non si
conoscono ancora le cause della SLA sporadica, che riguarda il 90-95% delle
persone colpite, mentre per i casi familiari
(5-10%) già in passato sono stati descritti specifici mutanti per almeno quattro forme ereditarie: ALS1, associata a SOD1
(Bruijn et al., 2004; Bruijn et al., 1998; Bowling et al.,
1995; Borchelt et al., 1994; Rosen et al., 1993), ALS2 alla alsina (Yamanaka et al., 2003;
Hadano et al., 2001; Yang et al., 2001), ALS4 alla senataxina (Chen et al., 2004;
Moreira et al., 2004), e un’ultima forma è stata messa in relazione con
una mutazione nel gene per una subunità
della dinactina (Valee et al., 2004; Puls et al., 2003).
Nonostante la bassa incidenza delle forme familiari, lo studio su modelli
sperimentali di SLA ereditaria si sta rivelando molto importante per la
comprensione della patologia anche delle forme sporadiche.
Si stima che all’incirca il 15-20%
dei pazienti con forme ereditarie di tipo autosomico dominante, ossia circa il
2% di tutti i casi di SLA, presenta mutazioni nel gene situato sul cromosoma 21
che codifica l’enzima citosolico rame/zinco
superossido dismutasi 1 o Cu/Zn SOD1
o semplicemente SOD1, un polipeptide di 153 aminoacidi che, come omodimero,
catalizza la conversione di O2- in O2 e H2O2.
La malattia con questa eziologia è denominata sclerosi laterale amiotrofica 1. Sono state descritte più di 100
mutazioni di SOD1 in grado di causare forme autosomico-dominanti; l’unica
eccezione nota è l’omozigosi D90A SOD1, che è ereditata come recessiva. Varie mutazioni, sparse
lungo la struttura molecolare e non concentrate in prossimità del sito attivo o
dell’interfaccia del dimero, conferiscono a questa metalloproteasi una o più funzioni
tossiche che compromettono l’integrità dei neuroni motori causando lo sviluppo
della degenerazione all’origine di forme familiari della SLA1”[2].
Il procedere degli studi ha
rivelato altre importanti associazioni per le forme familiari[3]: VAPB, che è un ligando per i recettori Eph, è stato associato a SLA e
ad atrofia muscolare spinale (AMS) ad insorgenza tardiva, in varie famiglie
brasiliane; mutazioni nel gene OPTN
(optineurina) sono state scoperte inizialmente in otto pazienti di SLA giapponesi;
mutazioni nel gene della VCP (valosin-containing
protein) si ritiene possano essere responsabili dell’1-2% dei casi di SLA
familiare[4]; infine, l’associazione con due geni implicati nel metabolismo dell’RNA,
ossia TDP-43 e FUS.
Quattro anni fa così si
concludeva la recensione della scoperta di un meccanismo TDP-43 mediato comune
a SLA e demenza FT: “La patologia del poro nucleare è stata riscontrata nel
tessuto cerebrale sia di persone affette dalla forma sporadica di SLA sia di
pazienti affetti da patologia causata da mutazioni genetiche in TARDBP e
C9orf72[5]. I dati emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rimanda alla
lettura integrale del testo del lavoro originale, mostrano difetti di trasporto
nucleo-citoplasmatico TDP-43-mediati, quale meccanismo patologico comune alla
SLA e alla demenza FT”[6].
Ricordiamo anche che il ruolo
degli astrociti nella SLA è indagato da molto tempo, e già nel 2011
abbiamo recensito uno studio che aveva identificato nella malattia del motoneurone
cellule astrocitarie letali per i motoneuroni: “Attualmente si ritiene che i due
principali contrassegni patologici della SLA siano la perdita dei motoneuroni e
l’astrocitosi reattiva. Gli astrociti disfunzionali contribuiscono alla patogenesi
della malattia, inducendo il danno dei motoneuroni e accelerando la
progressione clinica. Non è però noto se la progressione della SLA è associata
con l’apparire di uno specifico fenotipo astrocitario con potenziale
neurotossico. Pablo Diaz-Amarilla e collaboratori hanno isolato da colture
primarie di midollo spinale di ratti sintomatici per la SLA un nuovo tipo
cellulare, costituito da un astrocita con elementi fenotipici aberranti. […]I
ricercatori sono riusciti ad isolare gli astrociti con fenotipo aberrante, che
hanno denominato ‘cellule AbA’, dal
ceppo di ratti citato, che presenta la mutazione SOD1G93A.
L’isolamento si è basato sulla marcata capacità proliferativa e la mancanza di
senescenza replicativa che ha consentito un’espansione cellulare oligoclonale
per un anno.
È importante notare che le cellule
AbA presentavano i comuni markers degli
astrociti, incluse la proteina acida della glia fibrillare, la
proteina S100β, la glutammina sintetasi e la connessina 43, ma mancavano del
trasportatore del glutammato 1 e della glicoproteina NG2, marker dei progenitori gliali.
La sperimentazione ha messo in
rilievo una straordinaria proprietà delle cellule isolate: gli astrociti
neonatali SOD1G93A sono in grado di indurre la morte dei neuroni
motori, ma le cellule AbA secernevano fattori solubili in grado di determinare
la morte dei motoneuroni con una potenza 10 volte maggiore”[7].
Lo studio di Cristian Arredondo e colleghi ha finalmente identificato nel fosfato inorganico un fattore letale per le
cellule nervose di moto del sistema nervoso centrale.
I
ricercatori, come si è detto più sopra, hanno rilevato che gli astrociti
derivati da iPSC con mutazioni quali SOD1, TARDBP, C9ORF72 responsabili
di malattia del motoneurone, presentavano livelli abnormemente elevati del
biopolimero a carica negativa poliP. I livelli più alti di questo fosfato
inorganico sono anche accresciuti nei media condizionati da astrociti (ACM, astrocyte-conditioned
media) SLA/FTD.
Nelle
osservazioni sperimentali, la morte dei motoneuroni mediata da ACM poteva
essere prevenuta mediante degradazione o neutralizzazione di poliP negli
astrociti SLA/FTD o nell’ACM.
Arredondo
e colleghi hanno allora cercato verifiche del meccanismo di morte astrocitaria
dei motoneuroni mediata dal polifosfato nei pazienti deceduti per SLA. L’indagine
post-mortem su casi sia familiari sia sporadici ha rivelato nelle
sezioni del midollo spinale, mediante colorazione, un’accresciuta presenza di
segni di poliP, e nel fluido cerebrospinale (CSF) una concentrazione
abnormemente alta di poliP.
I
risultati delle osservazioni condotte da Arredondo e colleghi in vitro
stabiliscono un eccesso di poliP derivato dagli astrociti quale
fattore critico nella degenerazione motoneuronica non autonoma dalle cellule, e
dunque quale responsabile patogenetico della SLA e potenziale bersaglio
terapeutico per un trattamento inteso ad arrestare la progressione del processo
degenerativo.
Infine,
il dato dell’elevata concentrazione di poliP nel liquor, suggerisce la
possibilità di adottare il polifosfato quale nuovo biomarker di SLA/FTD.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa
Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-19 marzo 2022
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94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Uno studio del 2010 ha identificato un meccanismo SOD1-dipendente che sembra essere comune alle forme sporadiche e familiari (v. Note e Notizie 30-10-10 Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1 normale e mutante condividono conformazione aberrante e via patogenetica).
[2] Note e Notizie 31-03-12 Nella sclerosi laterale amiotrofica un anticorpo riconosce forme tossiche di SOD1.
[3] Anche fattori angiogenici sono stati associati alla SLA: mutazioni nell’angiogenina (ANG), ad esempio, sono state associate a casi sporadici e familiari della malattia del motoneurone.
[4] Wong P. C., et al. Motor Neuron Diseases
in Basic Neurochemistry (Brady,
Siegel, Albers, Price, editors-in-chief),
Ch. 45, pp. 801-814 (cit. p. 806), AP Elsevier 2012.
[5] Vedi in Note e Notizie 08-10-11 Il difetto genetico responsabile di SLA e DFT identificato sul cromosoma 9p21.
[6] Note e Notizie 20-01-18 Scoperto un meccanismo legato a TDP-43 per la SLA e la demenza FT.
[7]
Note e Notizie 29-10-11 Astrociti
aberranti e paralisi nella SLA.